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核小體通過改變形狀與Dot1L結合之謎被發現 治療兒童白血病方面找到新突破

2019-05-23 10:54:50  來源:中國科學報

通過深入分析脫氧核糖核酸(DNA)的各個組件如何拼接在一起,兩組科學家日前揭示了DNA是如何編排和保存遺傳信息的。

新的研究向人們展示了出人意料的DNA編排變化。

要“開啟”和“關閉”DNA上的基因,細胞內的酶必須與核小體相互作用;核小體是含有蛋白質的復合體,可以幫助細胞完成DNA的編排。

在這些酶中,有一種名叫Dot1L,其突變與兒童白血病相關。

而要協助募集Dot1L,一種稱為泛素的小分子蛋白標記必須先附著到核小體上。

不過,Dot1L酶如何以物理方式連接核小體或泛素標記一直是一個謎,如今,在第一項研究中,美國約翰斯·霍普金斯大學醫學院生物物理學和生物物理化學教授Cynthia Wolberger及其實驗室博士后Evan Worden終于將謎團解開了。

研究人員運用一種名為低溫電子顯微鏡(cryo-EM)的成像工具凍結了核小體和Dot1L中的分子,以此研究二者的相互作用方式。

在日前于《細胞》雜志發表的一項新研究中,他們發現了意想不到的結果:Dot1L會改變核小體的形狀,使其與Dot1L酶更緊密地結合在一起。

用cryo-EM拍攝的高分辨率圖像揭示了在核小體中心出現的一種前所未見的重大變化。連接Dot1L時,核小體中心伸出的尾部結構向上擺,將酶固定到核小體表面,使核小體結構發生一系列其他變化。

研究人員表示,這一觀察結果會轉變大家對遺傳疾病的看法,因為核小體結構變化會影響細胞獲取DNA的方式。Worden表示:“這是一個新的切入點,甚至會讓我們有意想不到的新發現。”

了解核小體如何通過改變形狀與Dot1L緊密結合能夠幫助科學家找到以此種連接為靶標的新治療方案,尤其是在治療兒童白血病方面。

在另一項研究中,科學家關注了一個在整個人體中發生數萬億次的過程:微型“分子機器”將細胞內的一個DNA分子復制成兩個,確切地說是毫無差錯地完成60億個DNA片段的復制。

“這樣的精確度簡直不可思議,況且是在如此微觀的情況下。”美國基礎生物醫學科學研究所所長James Berger說道。

科學家用“復制體”一詞來指代復制DNA的分子機器。復制體由一系列蛋白質和酶組成,它們結合在一起形成了DNA復制機。

Berger表示:“我們已經了解了復制體各個組件的工作原理,但我們還不清楚它們如何在一起工作。”

研究人員指出,復制體就像是一臺自給式復制機,能夠將一個DNA片段復制成兩個。

帶動這臺復制機的“發動機”是解旋酶。解旋酶會解開DNA雙鏈的配對和螺旋結構,讓復制機能夠獲取并復制以遺傳密碼形式存儲的分子信息。

像很多汽車發動機一樣,解旋酶由6個“氣缸”或“環”帶動,能夠纏繞在DNA上并沿其線程移動。

Berger的研究團隊以細菌為研究對象,發現了DnaC酶如何使解旋酶環與DNA相結合。

在日前于《分子細胞》期刊刊載的一篇報告中,科學家發現DnaC用其六臂結構之一與解旋酶結合,使解旋酶環松散后將其打開,再附著到DNA鏈上。至此,DnaC完成任務。

如今,Berger的實驗室還在繼續研究DnaC如何脫離復制機復合體,解旋酶“發動機”如何鎖定復制機復合體,以及解旋酶如何沿DNA移動。

他們的研究結果將為確定抗菌治療的解旋酶靶標奠定基礎,以便深入了解解旋酶錯誤突變引發的遺傳疾病。

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